Inovações Farmacêuticas no Brasil

A revista Time publicou, em 15 de janeiro de 2001, uma longa reportagem sobre os procedimentos modernos utilizados pela indústria farmacêutica multinacional para obtenção de novos medicamentos. Uma boa parte dessa reportagem relata como a Indústria Millenium seleciona os prováveis modernos anti-hipertensivos utilizando informações genômicas (microarray). Uma máquina automática denominada Zeus procura interferir nos processos que a natureza seguiu para dotar o homem de meios de modo que o seu sistema cardiovascular faça a regulação da pressão arterial. Contrariamente a esse caminho, estamos utilizando para essa mesma finalidade não a "recriação" da natureza - que pode ser altamente frustrante - mas a busca dos caminhos que a própria natureza utilizou. Para esclarecer o que isso significa e conhecer a "anatomia" do caminho a ser percorrido entre a descoberta científica levando a geração do produto, é importante conhecer sua história e através dela identificarmos as deficiências brasileiras no aproveitamento de nossas descobertas científicas. Vamos tomar como exemplo a trajetória da descoberta ao aproveitamento daquilo que resultou na geração do anti-hipertensivo mais utilizado em todo mundo. Procuraremos mostrar também como o Brasil perdeu e continuará perdendo se não procurarmos modificar uma realidade altamente prejudicial ao desenvolvimento desse país.

História

Há mais de 30 anos, um cientista inglês, sir John Vane (Prêmio Nobel), e sua equipe, mostraram que a enzima conversora de angiotensina chamada ACE, é responsável pela formação de angiotensina II (que causa hipertensão arterial). Desde essa época, essa enzima passou a ser o alvo da indústria farmacêutica para a obtenção de drogas anti-hipertensivas. Sir John Vane e sua equipe utilizaram substâncias extraídas do veneno da jararaca para descobrir os primeiros anti-hipertensivos naturais que foram utilizados como modelo pela Squibb (indústria farmacêutica multinacional) para a síntese do Captopril, droga bilionária utilizada como anti-hipertensivo no mundo todo. O mérito dessa descoberta, que muito contribuiu para entendermos como funciona o nosso sistema cardiovascular, ficou quase todo com os ingleses e americanos. Entretanto, o avanço que a fisiopatologia cardiovascular teve na segunda metade do século passado deve muito a uma escola de cientistas brasileiros criada pelo Prof. Mauricio Rocha e Silva e a utilização do veneno da Bothrops jararaca. A descoberta da bradicinina, em 1949, e dos primeiros anti-hipertensivos naturais, por Sergio Ferreira e Rocha e Silva, na década de 60, foi possível graças à utilização do veneno da jararaca. Foi Ferreira que, no final da década de 60, levou ao sir John Vane a fração do veneno da jararaca que continha esses anti-hipertensivos (denominados de peptídeos potenciadores da bradicinina ou BPPs), que foram utilizados como modelo para a síntese do Captopril, nome comercial do anti-hipertensivo que tem rendido bilhões de dólares para as multinacionais farmacêuticas.

Avanço científico na área cardiovascular

A enzima conversora de angiotensina (ACE) é fundamental para manter nossa pressão arterial em valores normais. Essa enzima, que está na parede dos vasos sanguíneos, não é uma enzima simples. Possui duas "cabeças" ativas chamadas C e N capazes de gerar angiotensina II e conseqüentemente produzir hipertensão arterial. Sua ação pró-hipertensiva é agravada porque essas "cabeças" também inativam a bradicinina que, ao contrário da angiotensina II, é a substância hipotensiva natural. Entretanto, essas duas "cabeças" não são iguais. A "cabeça" C é mais específica para formar angiotensina II e inativar a bradicinina enquanto a "cabeça" N faz a mesma coisa (embora com menor eficiência), mas inativa um hormônio recentemente descoberto (AcSDKP), que regula a proliferação de células do sangue responsáveis pela defesa imunológica. O Captopril e seus derivados modernos não são capazes de distinguir a "cabeça" C da "cabeça" N, podendo gerar, com uso prolongado, alterações nas células sanguíneas. Há muito tempo, a indústria farmacêutica busca um inibidor específico para a "cabeça" C, evitando assim efeitos colaterais indesejáveis. Estaria, portanto, buscando os anti-hipertensivos seletivos, mais eficientes e seguros. A ciência cardiovascular moderna tem mostrado também que a regulação da pressão arterial depende também de uma outra enzima que reveste os vasos sanguíneos, a chamada EP 24.11. Essa enzima também é pro-hipertensiva pois inativa a bradicinina e dois outros hormônios também hipotensivos, o hormônio natriurético e a endotelina. Assim, o anti-hipertensivo mais eficaz seria aquele que inibisse a ação da ACE e da EP 24.11. O Zeus está sendo utilizado também para desenvolver novos anti-hipertensivos capazes de atuar especificamente na "cabeça" C e inibir a EP 24.11.

Novos avanços e descobertas

Buscamos encontrar esses anti-hipertensivos na natureza, isto é, procurando encontrar a(s) substância(s) capaz(es) de atingir esses alvos (ACE e EP24.11). Como se trata de alvos vitais (uma vez atingido pode matar por produzir choque cardiocirculatório) seria esperado que a natureza tivesse selecionado na glândula do veneno de animais peçonhentos, nos seus milhões de anos de evolução, moléculas (toxinas) capazes de atingi-los e assim poderem ser utilizados na defesa e/ou na obtenção de alimento por parte desses animais. Essas substâncias seriam, portanto, essenciais para a sobrevivência de determinadas espécies de animais. As serpentes desenvolveram essas "armas" por um longo processo de mutação e seleção natural. Nossa equipe, no Centro de Toxinologia Aplicada (CAT/Cepid) no Instituto Butantan, retomou o caminho trilhado por Ferreira e pudemos identificar, por biologia molecular, o precursor capaz de gerar os BPPs na glândula do veneno da Bothrops jararaca. Encontramos sete BPPs juntamente com uma molécula do hormônio natriurético numa mesma proteína (trabalho publicado no Proc. Natl. Acad. Sci. em 1997) como se fosse um rosário de moléculas anti-hipertensivas, capazes de causar um choque cardiovascular na vítima picada por essa serpente. Recentemente, as pós-doutorandas Miriam Hayashi e Fernanda Portaro, com participação da mestranda Danielle Ianzer e da aluna de iniciação científica Alessandra Murbach , todas bolsistas da Fapesp, verificaram, por biologia molecular, espectrometria de massa e por técnicas de química de proteínas, que esses BPPs não são apenas toxinas, mas fazem parte do sistema endógeno de regulação da pressão arterial. A eficácia desses peptídeos na circulação de ratos foi realizada por farmacologistas do Instituto Butantan. Utilizando esses peptídeos sintéticos mostramos, em colaboração com o Dr. Vincent Dive (CEA, Saclay, França), que alguns deles são altamente seletivos para a "cabeça" C e que também inibem a EP 24.11. Encontramos assim, na natureza, a substância que possui as propriedades dos novos anti-hipertensivos que as multinacionais farmacêuticas procuram.

A propriedade intelectual dessa descoberta, que foi recentemente requerida para efeito de obtenção de patente no INPI (Brasil) e encaminhada para utilização de seus direitos nos EUA, União Européia e Japão, pertence à Fapesp e ao Consorcio Farmacêutico Nacional (Coinfar) e, se tiver rendimentos, esses serão usufruídos pela Fapesp, Instituto Butantan e pelos pesquisadores envolvidos.

Propriedade Intelectual no Brasil

O Brasil está bastante despreparado para atuar no aproveitamento de inovações. Não temos, em número suficiente, pessoal treinado, nem nos escritórios e muito menos nas universidades, centros de pesquisas ou nas indústrias farmacêuticas brasileiras, para preparar uma proposta de patente como a do Evasin. O próprio pesquisador deve efetuar a redação dessa proposta, que exigirá uma busca em bancos de dados internacionais (especialização sofisticada e altamente complexa), ler dezenas de patentes semelhantes, aprender como proteger sua patente contra modificações, muitas vezes sutis, que, se não cuidadas, levariam à perda do interesse de sua exploração econômica. Esses são apenas alguns, entre tantos outros aspectos triviais para especialistas nessa área.

Além disso, toda proposta de patente deve passar pelo crivo de especialistas em inteligência competitiva (que fará análise do potencial econômico, da estratégia de mercado, plano de comercialização etc) além do delineamento do conteúdo da patente feita por especialistas no campo específico de sua aplicação. Sem esses dados, não encontraremos investidores e conseqüentemente a patente caducará. Esses são alguns dos pontos que pudemos aprender durante um curso sobre o direito à Propriedade Intelectual organizado pelo CAT, que trouxe especialistas brasileiros e americanos para essa finalidade. Esses especialistas, durante duas semanas, transmitiram seus conhecimentos a alunos das universidades e institutos de pesquisa, funcionários dos ministérios e das indústrias farmacêuticas brasileiras. Apesar desse esforço, sentimos que é necessário muito mais para atingirmos o nível mínimo necessário para estarmos efetivamente inseridos no sistema mundial de aproveitamento da Ciência e Tecnologia desenvolvida no Brasil. Se quisermos, efetivamente, dar um tratamento conseqüente às inovações no Brasil, devemos certamente começar pela aquisição de capacitação nessa área.

Proposta de criação da Agência de Gestão da Inovação Farmacêutica (Agif)

A criação da Agif, caracterizada pela descrição abaixo, foi uma iniciativa do CAT e do Instituto Uniemp e foi elaborada pela especialista em propriedade intelectual, Dra. Leila Cabral (Info Connection, Rio de Janeiro) em colaboração com a Dra. Marilia Coutinho, pesquisadora da Fapesp.

A Agif deverá ser um organismo de "gestão da inovação", inicialmente com foco na pesquisa farmacêutica. Entre as suas atribuições estará: monitorar a atividade inventiva nas instituições de pesquisa públicas; auxiliar na redação dos complicados documentos de patentes, promovendo cursos, palestras e treinamento; formar agentes de propriedade intelectual para cada tecnologia; desenvolver estratégias de inovação e manter relacionamento com organismos internacionais de licenciamento de tecnologias.

A agência deverá funcionar a partir de pedido do interessado, que pode ser um pesquisador, uma indústria ou uma instituição. A partir desse momento, diversos comitês analisam a proposta, buscam possíveis parceiros nacionais e internacionais, fazem pesquisas nos bancos de patentes, propõem estratégias, definem a participação de cada um dos beneficiários e propõem a redação final da patente. Dessa maneira, a Agif poderá ter uma participação decisiva no suporte às iniciativas brasileiras para inovação no setor farmacêutico.

A Agif será incubada no Instituto UNIEMP (Universidade-Empresa), e pretende ser um "piloto" ou "centro de referência" para aplicações futuras em outras áreas.

Atribuições da Agência de Gestão da Inovação Farmacêutica (Agif):

Como funciona o AGIF:

1. Acesso: o interessado (pesquisador, indústria ou Instituição) solicita a mediação da agencia fornecendo uma breve descrição do objeto da invenção e possível aplicação. Assina os termos de mútua confidencialidade bem como das despesas de gestão e/ou participação da AGIF;
2. O Comitê Sponsor (CS) após analisar sua pertinência encaminha ao Comitê de Inteligência Competitiva (CIC) e de Peer-reviewers (CPR);
3. O CIC analisa o estado-da-arte efetuando uma busca nos bancos de patentes, o perfil do mercado e possíveis parceiros (brasileiros e internacionais). O parecer do CIC deve indicar uma estratégia de mercado;
4. O CPR entrará no mérito da invenção analisando seu potencial inovativo, abrangência e viabilidade tecnológica;
5. O Consultor(es) de Propriedade Intelectual (CPI), com as informações do CIC e do CPR decidirá se a proposta poderá resultar numa patente e propõe estratégia e condições de patenteamento e encaminha ao CS para o parecer final;
6. O CS decidirá sobre a redação final da patente e sobre a busca de parceria para o desenvolvimento do projeto, caso o AGIF tenha participação na patente. Nesse caso, utilizando ou não a intermediação de um Líbero, o CS fará uma avaliação do valor comercial da invenção como base de negociação para definição das titularidades, formas de licenciamento, cessão de direitos e cronograma de dispêndio. Um consultor jurídico do AGIF (pertencente ou não ao CPI) fará a redação dos contratos entre as partes envolvidas até então e definirá a participação dos beneficiários.

Constituição da Agif:

1. Pesquisadores
- Staff da própria agência
- Pesquisadores universitários
- Técnicos da Indústria Farmacêutica
- Outros (Consultores nacionais e estrangeiros, etc)

2. Instituições envolvidas
- A própria agência
- Órgãos financiadores
- Parceiros institucionais (Pessoas Jurídicas: ALANAC, ABIFINA, SBPC, BIORIO, etc)
- Universidades e Centros de Pesquisa
- Iniciativa Privada em geral
- Entidades não-nacionais (ONGs, Banco Mundial, OMS, etc)
- Ministérios (MCT, MS, outros)

3. Financistas (Investidores nacionais e estrangeiros) 

4. Agentes e Consultores em Propriedade Industrial 

5. Sponsors = cerne da Instituição, aprova ou indefere projetos; constituído-se de dois grupos distintos, um grupo eventual e outro permanente. O grupo permanente = o elo de ligação entre todos os atores da instituição, recebendo os in-puts. Reúne-se com periodicidade definida: função executiva. O grupo eventual = representantes das entidades parceiras, convidados para desempenhar funções com especificidade definida. Desempenha função deliberativa.

Antônio Camargo é diretor do CAT/Butantã